科學研究

肿瘤医院宋少莉教授团队在Advanced Science上发表最新研究成果 制备智能试剂显著提高肿瘤免疫治疗效果

  時間:2021-09-06   來源:腫瘤醫院   點擊:210
 

2021年9月2日,複旦大學附屬腫瘤醫院核医学科宋少莉团队的研究成果发表在Advanced Science,標題爲“Engineering a Smart Agent for Enhanced Immunotherapy Effect by Simultaneously Blocking PD-L1 and CTLA-4”。该研究创新性地制备了智能试剂KN046@19F-ZIF-8,並探究了其在腫瘤診斷和增強的免疫治療上的應用。該智能試劑可利用腫瘤微環境響應的19F-MRI實現對腫瘤高特異性影像,同時釋放的KN046雙特異性抗體能同時阻斷PD-L1和CTLA-4與其配體的結合,顯著提高免疫治療的應答率。

1 CTLA-4和PD-L1雙阻斷的KN046@19F-ZIF-8智能试剂的高效杀伤肿瘤的示意圖

CTLA-4和PD-L1抗體免疫檢查點抑制劑是最爲有效的免疫治療試劑,然而單藥免疫療法客觀應答率有限。爲提高免疫治療療效,腫瘤學家們嘗試用雙抗體免疫治療,獲得了令人鼓舞的效果。因此,2015年FDA批准Opdivo、Yervoy組合,用于轉移性黑色素瘤的治療。但兩種抗體聯用不僅價格貴且副作用大。KN046是一種新型的重組人源化PD-L1/CTLA-4雙特異性單域抗體Fc融合蛋白,能同時特異性結合PD-L1和CTLA-4,通過阻斷PD-L1與PD-1及CTLA-4與CD80/CD86的結合,高效殺傷腫瘤細胞。本研究利用無毒可降解材料ZIF-8,能在體內複雜環境中保護抗體活性成分免受損傷,同時也可以在腫瘤微環境中快速降解釋放KNO46抗體,使腫瘤內的藥物濃度蓄積,從而高特異性免疫殺傷腫瘤。另外,腫瘤微環境降解ZIF-8,可以實現摻雜的F-ZIF-8的“關-開”響應的19F MRI,既可实现肿瘤的特异性成像,又可对免疫抗体的控释实时监控。

免疫治療後可能會出現“假性进展”、“超进展”是目前免疫治疗疗效评价的难点。颗粒酶是来自于细胞毒淋巴细胞和NK细胞释放的细胞浆颗粒,颗粒酶B(Granzyme B,GZB)主要通过激活Caspase-3来激活细胞凋亡,是有力的细胞免疫杀伤因子,能真正反映机体免疫激活状态。研究团队利用自主合成的68Ga-NOTA-GZP PET/CT探针,活体显像实时监测KN046@19F-ZIF-8治療後機體的免疫激活狀態,發現單劑量KN046@19F-ZIF-8治療後第4天,68Ga-NOTA-GZP攝取最高,隨後緩慢降低,至第10天仍見高攝取,提示體內顆粒酶B激活是在單劑量治療後第4天達到高峰,隨後開始降低,一直持續到第10天;而腫瘤18F-FDG代謝在治療後第1-10天均見增高,但在第4-7天略有下降,到第10天再次出現代謝增高。68Ga-NOTA-GZP顯像能真實反映體內免疫治療的療效,是無創性免疫治療體內評價手段。


2 KN046@19F-ZIF-8治療及體內68Ga-NOTA-GZP 和18F-FDG PET/CT显像监测

研究團隊創新性研制的腫瘤微環境“關-開”響應的試劑KN046@19F-ZIF-8,既能實現腫瘤的19F MR高特异性成像,又能实时监控抗体体内释放;KN046发挥双免疫检查点PD-L1和CTLA-4阻断功能,可有效提高对肿瘤的杀伤效果;利用68Ga-NOTA-GZP 和18F-FDG PET/CT显像活体内显像监测免疫治疗效果,为免疫联合疗法的临床转化提供了新思路。複旦大學附屬腫瘤醫院的姜春娟博士是此论文的第一作者,複旦大學附屬腫瘤醫院的田启威副教授和宋少莉教授为通讯作者。


本文作者合影

複旦大學附屬腫瘤醫院核医学科为国家教育部首批影像医学核医学专业硕博士学位授予点,为首批获批的国家放射性药物临床试验基地、上海分子影像探针工程技术研究中心,开展多种新型分子影像探针的研发和临床转化,拥有小动物PET/CT、小動物SPECT/CT和小動物MRI等設備,多次獲得複旦版《中國醫院專科聲譽排行榜》提名。

論文作者介紹

宋少莉,主任医师、教授、博士生导师,複旦大學附屬腫瘤醫院核医学科主任、上海市质子重离子医院核医学科主任、上海分子影像探针工程技术研究中心主任。2008年博士畢業于上海交通大學,2009-2010年美國德克薩斯州MD安德森癌症中心影像診斷系博士後;現任《中華核醫學與分子影像雜志》、《國際放射醫學核醫學雜志》編委;中國核學會核醫學醫師分會第十屆常務委員、中國醫師協會核醫學醫師分會第四屆全國委員、上海市核學會第十一屆理事會常務理事、上海市核學會實驗核醫學與核藥學主委;主持國家自然基金項目4項,發表SCI 論文70余篇,入選上海市優秀技術帶頭人(2021)、上海市浦江(2011)等人才計劃項目。


田啓威博士後,現爲上海健康醫學院副教授。主要從事腫瘤微環境響應的近紅外吸收的納米材料高效抗腫瘤研究。以第一作者或通訊作者在J. Am. Chem. Soc., Adv. Mater., Angew. Chem. Int. Ed.等国际期刊发表论文60余篇,IF>10的13篇,3篇ESI论文,单篇最高引用830余次。授权中国发明专利10余项,其中美国专利一项。于2017和2018年分别获得上海市青年科技启明星和上海人才发展基金计划。上海市核医学会第十一届理事会-实验核医学与核药学专业委员会(副主任委员);上海市医学会核医学专科分会第九届委员会技术学组(副组长)。


姜春娟博士生在讀,2019年进入複旦大學附屬腫瘤醫院攻读核医学博士学位。

論文網址:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202102500

 
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